À la fin du 19e siècle, le Conseil Général Bruxellois des Hospices et Secours est confronté au problème du vieillissement de ses hôpitaux. Les travaux de rénovation et de modernisation réalisés à l'hôpital Saint-Jean et à l'hôpital Saint-Pierre ingurgitent énormément d'argent et s'avèrent insuffisants pour suivre les progrès de la médecine. La construction d'un nouvel hôpital s'impose.
Lorsqu'il décède, en 1900, Georges Brugmann, financier philanthrope, lègue entre autres au Conseil des Hospices une somme de 5 millions de BEF destinée à l'édification d'une maison de convalescence. La construction d'un tel bâtiment n'étant pas vraiment une nécessité, le Conseil émet plutôt le souhait d'affecter le legs Brugmann à l'érection d'un nouvel hôpital rattaché à la Faculté de Médecine de l'ULB. Un accord est conclu en ce sens entre l'exécuteur testamentaire, le Collège Échevinal Bruxellois et le Conseil des Hospices.
La réalisation du site originel du CHU Brugmann est confiée en 1906 à un des grands architectes de la ville, Victor Horta, pour qui la construction d'un hôpital est un nouveau défi.
Fait inhabituel à l'époque, la stratégie architecturale est tracée sur base des recommandations des médecins chefs de service. Dès lors, son originalité surprend car, pour la première fois, un hôpital bruxellois sera horizontal. Révolutionnaire, la conception en pavillons permettra de limiter les risques de contamination, tout en respectant l'environnement et l'aménagement du territoire. Les différents bâtiments, disposés au milieu de jardins communicants, donneront priorité à la dimension humaine.
La première pierre est posée en 1911, et, à la fin de la première guerre mondiale, l'hôpital peut déjà accueillir des malades en provenance du front. C'est en 1923 (le 18 juin) qu'il sera officiellement inauguré. C'est aussi depuis cette date que l’enseignement en soins infirmiers est présent sur le site.
Pas vraiment “Art Nouveau” (Horta pensait que les courbes et arrondis ne convenaient pas à une architecture hospitalière), l'actuel site Horta est cependant resté un modèle de modernité, mondialement admiré, tant par le monde hospitalier que par les amateurs d'art de l'espace. Ces derniers acclament en outre sur le site cette autre réalisation majeure : la Fondation Reine Elisabeth, construite par l'architecte Henry Lacoste et inaugurée en 1933.
Aujourd'hui, rénové et équipé pour faire face aux exigences de la médecine moderne et assurer le confort de ses patients, le site Victor Horta du CHU Brugmann a pu préserver sa structure de pavillons nichés au coeur d’un vaste jardin.
L’hôpital de Schaerbeek, rebaptisé Centre Hospitalier Paul Brien en octobre 1976, à la mémoire du professeur de l’ULB, chercheur réputé en biologie, connut l’ajout du New en 1992 à l’occasion de l’inauguration du bâtiment d’hospitalisation. Le 1er juillet 1999, il rejoint l'Association hospitalière de Bruxelles et de Schaerbeek - Centre Hospitalier Universitaire Brugmann et devient le site Paul Brien.
Le 24 mars 2000, une association de droit public est constituée entre la Ville de Bruxelles et son CPAS, la commune de Schaerbeek et son CPAS, la commune de Jette et son CPAS, l’association de médecins du CHU Brugmann, l’Université Libre de Bruxelles et la Vrije Universiteit Brussel, conformément au Chapitre XII de la loi organique du 8 juillet 1976 des centres publics d’aide sociale. Elle consacre l'intégration au sein de l'Association hospitalière CHU Brugmann des 72 lits du site hospitalier de Jette (spécialisé dans le domaine de la réadaptation), ensuite rebaptisé site René Magritte.
En janvier 2007, pour assurer un meilleur confort aux patients,
ces lits de réadaptation (ainsi que 24 lits spécialisés
locomoteur/cardio-pulmonaire du Centre
de Réadaptation Heysel-Brugmann) ont été transférés
sur le site de l’Hôpital
Militaire (NOH) pour devenir le site Reine Astrid du CHU Brugmann.
Le CHU Brugmann voit sa capacité augmentée à
854 lits, toujours répartis sur trois sites (Victor Horta à Laeken,
Paul Brien à Schaerbeek et Reine Astrid à Neder-Over-Heembeek).
Alors que, depuis la création de l'hôpital, il n'y avait pas eu de reconstruction lourde, les choses changent dès 1992, date à laquelle les autorités du CPAS de Bruxelles lancent un vaste projet de restructuration. En effet, les normes organisationnelles et architecturales ont évolué avec le temps, et il faut donc réfléchir à la vision que l'on veut donner au CHU Brugmann du 21e siècle.
Au fil du temps, cinq nouvelles ailes parallèles sont ainsi construites sur le site Horta : les deux premières sont inaugurées en 2003, et les trois autres en 2009.
Le plan de rénovation comporte d'autres facettes, tant sur le site Horta (restauration de la chapelle, construction d'une nouvelle polyclinique entamée fin 2012 et terminée en 2017,...), que sur les sites Brien (réaménagement architectural dès 2009) et Astrid (installation d'un nouveau plateau et d'un centre de réadaptation cardiaque dans des locaux modernisés au 4e étage de l'Hôpital Militaire, polyclinique au rez-de-chaussée).